因为大部分候选化合物在生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System,BCS)中归于BCSⅡ类、BCSⅣ类,其低水溶性增加了其作为药物开发的难度。低水溶性或低溶出率可导致药物生物利费用低,严重影响药物临床药效的发挥,为了应对这一趋势,评价进步口服生物利费用的办法已经在制剂开发方案的前期成为惯例流程。在此布景下,无定型固体涣散体 (ASDs)已成为进步生物利费用的首选技能之一。
无定型药物处于高外表自由能的无定形状,在贮存进程和溶出进程中易于向结晶态改变然后损失相应制剂优势。一起,在正常的制药进程中,也或许有意或无意构成无定型杂质,但这些无定型特性也或许会发生晦气的影响。因而,针对无定型物质的研讨是十分必要的:经过控制无定型的构成,以确保药物的终究制品性质。
无定型相关于结晶形状会呈现出其无序状况独有的特性。比方,无定型的表观水溶性远高于结晶形状。经过过饱和溶液中的溶质将开端结晶,在到达动力学平衡后,溶解度会有十分显着的进步(一般是10倍以上),因而使用无定型可以显着改进药物的生物利费用。其次,因为无定型的结构无序性,无定型物质的机械性能与结晶态也有显着差异,试验发现,在某些条件下,无定型药物的粉末构成的压片相较于结晶状况的压片更脆。别的,无定型有很强的吸水性,在一般环境中,无定型会比结晶形状吸收更多的水分。
一般,上市的无定型固体涣散体是指药物以无定型涣散于固体载体中所构成的单一均相涣散系统,其无定型药物相较于晶态药物具有更高的表观溶解度,一起固体载体对药物的涣散效果能增大药物的溶出外表积,改进难溶性药物的溶出速率,进一步提高其口服生物利费用。
构成无定型的途径包含溶剂蒸腾、参加反溶剂后快速沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等。经过热熔挤出、熔融骤冷、机械研磨、水合物脱水等可以从固相条件中制备无定型。除此以外还有气相沉积法,直接由气相中制备无定型。制药进程中经过机械应力等(研磨、微粉、湿法造粒)也会使结晶晶体彻底或部分变成无定型。
现在,用来制作无定型的最遍及的技能是喷雾干燥和热熔挤出,在上市的20多种无定型药物中,有70%是经过这一些技能出产的。
与结晶型药物比较,无定型药物具有溶解度高、溶出速率快、生物利费用高级显着优势,关于改进难溶性药物的水溶性和生物利费用有显着含义。
但是,无定型与生俱来的安稳性问题必然形成研制的壁垒以及后期质量控制的危险。经过系统性的研讨可以在前期开发进程中扫除危险,然后得到最佳的制备办法及质量控制办法,提高产品开发的成功率。